微管蛋白在肿瘤细胞的增殖中起到非常关键的作用，是抗癌药物比较理想的靶点。已经上市的微管蛋白抑制剂都是作用于微管蛋白的紫杉醇或长春碱结合位点，易产生耐药性；而作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂具有很强的抗肿瘤活性，同时还可以克服耐药性的问题。

优发国际创新药物与疾病动物模型研究中心姚宏亮团队开发了两类新型微管蛋白抑制剂，合成了59个化合物，筛选出细胞活性最好的化合物6y。研究发现化合物6y可以高效抑制肿瘤细胞增殖，并且具有很好的代谢稳定性。机制研究揭示该化合物是通过阻止细胞周期的进行和诱导细胞凋亡而导致癌细胞死亡的；小鼠抑瘤模型研究表明该化合物具有显著的抑制肿瘤生长效果，并且没有毒副作用。此项研究提示微管蛋白抑制剂可以用于抗肿瘤药物的开发。

图1. 新型微管蛋白抑制剂的设计思路

图2. 细胞凋亡实验和分子对接模拟化合物与微管蛋白的作用力

图3. 免疫荧光实验（A：溶剂对照，B：阳性对照药CA-4，C：5 μM化合物6y，D：10 μM化合物6

该研究成果近日以“Design, Synthesis, and Biological evaluation of Diaryl Heterocyclic Derivatives Targeting Tubulin Polymerization with Potent Anticancer Activities”为题发表于European Journal of Medicinal Chemistry（药物化学，中科院一区，IF = 7.088）期刊上。省科学院动物所李刚博士为论文第一作者，五邑大学吴家强副教授和蔡晓佳研究生为共同第一作者，姚宏亮为论文通讯作者。本研究由国家自然科学基金、广东省科学院科技发展专项、广东省自然科学基金、广州市自然科学基金等项目资助。。

原文地址：http://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115284.

创新药物与疾病动物模型研究中心李刚供稿